DGHM
EINE STARKE GEMEINSCHAFT

Extensively Drug-Resistant Klebsiella pneumoniae Counteracts Fitness and Virulence Costs That Accompanied Ceftazidime-Avibactam Resistance Acquisition

Autor:
Elias Eger

Abstract:
The ability of extensively drug-resistant (XDR) Klebsiella pneumoniae to rapidly acquire resistance to novel antibiotics is a global concern. Moreover, Klebsiella clonal lineages that successfully combine resistance and hypervirulence have increasingly occurred during the last years. However, the underlying mechanisms of counteracting fitness costs that accompany antibiotic resistance acquisition remain largely unexplored. Here, we investigated whether and how an XDR sequence type (ST)307 K. pneumoniae strain developed resistance against the novel drug combination ceftazidime-avibactam (CAZ-AVI) using experimental evolution. In addition, we performed in vitro and in vivo assays, molecular modeling, and bioinformatics to identify resistance-conferring processes and explore the resulting decrease in fitness and virulence. The subsequent amelioration of the initial costs was also addressed. We demonstrate that distinct mutations of the major nonselective porin OmpK36 caused CAZ-AVI resistance that persists even upon following a second experimental evolution without antibiotic selection pressure and that the Klebsiella strain compensates the resulting fitness and virulence costs. Furthermore, the genomic and transcriptomic analyses suggest the envelope stress response regulator rpoE and associated RpoE-regulated genes as drivers of this compensation. This study verifies the crucial role of OmpK36 in CAZ-AVI resistance and shows the rapid adaptation of a bacterial pathogen to compensate fitness- and virulence-associated resistance costs, which possibly contributes to the emergence of successful clonal lineages.

Kommentar:
Die rasant fortschreitende Resistenzentwicklung Gram-negativer Enterobakterien hat sich mittlerweile zu einer der größten Herausforderung für Gesundheitssysteme weltweit entwickelt. So häufen sich die Beschreibungen von Infektionen ausgelöst von Klebsiella pneumoniae Stämmen, die unempfindlich gegenüber nahezu allen Antibiotikaklassen sind. Auch lässt die stetig wachsende Zahl von Genomdaten darauf schließen, dass vor allem einige wenige klonale Linien, wie Sequenztyp (ST)307, den schrittweisen Übergang in die post-antibiotische Ära vorantreiben. Dies scheint unter anderem auf ihre Eigenschaft zurückzuführen zu sein, dass diese K. pneumoniae Linien Multiresistenz mit einer erhöhten Virulenz ohne ersichtliche Fitnesseinbußen aufzuweisen verbinden können. Es ist daher wichtig zu verstehen, wie diese Erreger die Kosten der Multiresistenz kompensieren können. Unsere Arbeit zeigt durch welchen Mechanismus ein multiresistenter ST307 K. pneumoniae Stamm eine Resistenz gegen die Kombinationstherapie Ceftazidim-Avibactam (CAZ-AVI) entwickelte und wie die aufgetretenen Fitness- und Virulenzeinbußen überwunden werden konnten. Durch die Kombination aus experimentellen Mikroevolutionen und einer Vielzahl sich ergänzender Untersuchungen, wie Genom-, Transkriptom- und Proteomanalysen sowie in vitro und in vivo Phänotypisierungen, konnten die umfangreichen Veränderungen gezeigt werden, die bei der Resistenzentwicklung und der Harmonisierung der Fitnesskosten auftreten. Unsere Arbeit trägt so maßgeblich zum Verständnis der Faktoren bei, die diese K. pneumoniae Linie so erfolgreich macht.

Kontakt:
Elias Eger
Christian Albrecht University and Schleswig-Holstein University Medical Center Kiel
Institute of Infection Medicine
Arnold-Heller-Str. 3; Haus V41
24105 Kiel, Germany
eger@infmed.uni-kiel.de

Autor:inneninformationen:
¹ Pharmaceutical Microbiology, Institute of Pharmacy, University of Greifswald, Greifswald, Germany.
² Pharmaceutical and Medicinal Chemistry, Institute of Pharmacy, University of Greifswald, Greifswald, Germany.
³ Central Unit for Infection Prevention and Control, University Medicine Greifswald, Greifswald, Germany.
⁴ Friedrich Loeffler-Institute of Medical Microbiology, University Medicine Greifswald, Greifswald, Germany.
⁵ Biotechnology and Enzyme Catalysis, Institute of Biochemistry, University of Greifswaldgrid.5603.0, Greifswald, Germany.
⁶ Atta-ur-Rahman School of Applied Biosciences, National University of Sciences and Technology, Islamabad, Pakistan.
⁷ Institute of Hygiene, University Hospital Münster, Münster, Germany.
⁸ Pharmaceutical Biology, Institute of Pharmacy, University of Greifswaldgrid.5603.0, Greifswald, Germany.
⁹ Institute of Medical Microbiology, University Hospital Münster, Münster, Germany.
¹⁰ Institute for Infectious Diseases, Christian Albrecht University and Schleswig-Holstein University Medical Center Kiel, Kiel, Germany.

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Link zum vollständigen Artikel: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34929232/

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Link zum vollständigen Artikel: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmicb.2021.791574/full

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Link zum vollständigen Artikel: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34817232/

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Link zum vollständigen Artikel: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34523992/

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Link zum vollständigen Abstract: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8276097/